動(dòng)脈硬化的發(fā)病因素是什么，2型糖尿病會(huì)引起動(dòng)脈硬化嗎，2型糖尿病會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈硬化嗎，動(dòng)脈硬化的發(fā)生與2型糖尿病有關(guān)嗎，那么，下面就來看看專家為我們解讀動(dòng)脈硬化的發(fā)病因素是什么，希望對大家有所幫助。

糖尿病與動(dòng)脈硬化關(guān)系密切，表現(xiàn)為糖尿病患者出現(xiàn)動(dòng)脈硬化的時(shí)間早、程度重和預(yù)后差，而出現(xiàn)動(dòng)脈硬化性心臟病的患者有相當(dāng)部分出現(xiàn)不同程度的糖調(diào)節(jié)受損。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（UKPDS和DCCT）表明，嚴(yán)格控制空腹血糖和糖化血紅蛋白，可以明顯減少慢性微血管并發(fā)癥，但不能顯著降低動(dòng)脈硬化所致的大血管并發(fā)癥。近年的研究提示，2型糖尿病和動(dòng)脈硬化可能是同一個(gè)病理基礎(chǔ)上平行發(fā)展的兩種疾病，糖調(diào)節(jié)受損的出現(xiàn)意味著導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素作用增強(qiáng)。它們的共同基礎(chǔ)是慢性、亞臨床性炎癥，以及炎癥導(dǎo)致的胰島素抵抗。

炎癥與2型糖尿病

炎癥和2型糖尿病有非常密切的關(guān)系。在皮馬印第安人、亞洲的日本人、西歐的高加索人中所進(jìn)行的研究都得出了類似結(jié)果，即炎癥標(biāo)志物的升高可以預(yù)測2型糖尿病�，F(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥可能通過引起胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致2型糖尿病。

炎癥是β細(xì)胞功能減退的原因之一，雖然體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，炎癥可以導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，但臨床上尚未明確炎癥標(biāo)志物與胰島β細(xì)胞功能異常之間的相關(guān)關(guān)系。

炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的分子機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。胰島素抵抗使胰島素維持正常血糖的能力下降，主要發(fā)生在肝、骨骼肌和脂肪組織，對于絕大多數(shù)肥胖或2型糖尿病患者，發(fā)生胰島素抵抗的分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號傳導(dǎo)通路的缺陷。許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等，通過血液或/和旁分泌的作用干擾胰島素的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物（IRS）。通過誘導(dǎo)IRS的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）的磷酸化過程，干擾胰島素信號經(jīng)IR/IRS/PI3-K通路下傳。IRS的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化還可增加IRS的降解，以及使IRS成為胰島素受體激酶的抑制物。這些胰島素信號的缺陷與高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)測定的在體胰島素抵抗有密切的相關(guān)關(guān)系。

目前研究較多的是導(dǎo)致胰島素抵抗的三條途徑，即IKK/NF-κB、JNK、SOCS-3。

IKK/NF-κB通路：核因子κB抑制物激酶（IκB kinase，IKK）是核因子-κB（NF-κB）抑制物（IκB）的激酶，而NF-κB是炎癥啟動(dòng)、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子。NF-κB與抑制物IκB結(jié)合，以無活性的形式存在于細(xì)胞漿內(nèi)，IKK經(jīng)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子激活后，使IκB磷酸化并與NF-κB解離，解除抑制的活性NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，即IKK是調(diào)節(jié)炎癥的重要因素。IKK又是胰島素受體和IRS的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS307位的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、減弱胰島素受體與IRS的結(jié)合、終止胰島素信號向PI3-K傳遞。大劑量阿司匹林抑制IKK活性，可以改善動(dòng)物和2型糖尿病患者的胰島素抵抗和降低血糖。IKK基因部分敲除的動(dòng)物也顯示出胰島素敏感性升高、血糖降低的結(jié)果。因此IKK是將炎癥和胰島素抵抗聯(lián)系起來的樞紐。

C-Jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）通路：JNK屬于MAPK信號傳導(dǎo)通路的其中一個(gè)途徑，TNF-α、IL-1β均可激活JNK，通過磷酸化IRS上第307號的絲氨酸，干擾臨近的磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，阻礙正常的酪氨酸磷酸化而導(dǎo)致胰島素抵抗。JNK1基因敲除動(dòng)物脂肪組織減少、組織胰島素敏感性明顯升高、胰島素信號傳導(dǎo)能力加強(qiáng)。#p#副標(biāo)題#e#

細(xì)胞因子信號抑制物（Suppressors of cytokine signaling， SOCS）通路：SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是細(xì)胞因子激活途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)物。TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-γ均可激活SOCS。TNF-α誘導(dǎo)SOCS3的表達(dá)，在TNF-α缺乏的動(dòng)物脂肪組織SOCS3水平也下降。SOCS導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制包括競爭性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化、減少IRS與PI3-K的調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合。新近的研究發(fā)現(xiàn)SOSC3也通過泛素（Ubiquitin）介導(dǎo)的降解途徑，加速IRS-1/2的降解。

其他途徑：TNF-α也通過激活蛋白激酶Cζ（PKCζ）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），誘導(dǎo)IRS-1的絲氨酸磷酸化而引起胰島素抵抗。有證據(jù)表明PKCζ的作用可能由IKK介導(dǎo)。此外，炎癥因子促進(jìn)誘導(dǎo)型的一氧化氮合成酶（iNOS），增加一氧化氮衍生的活性氮，導(dǎo)致肌肉、肝組織的IRS-1酪氨酸的硝基化，干擾正常的IRS作用，也可能直接妨礙PI3-K的下游信號，如蛋白激酶B/Akt活性。

干預(yù)炎癥過程與2型糖尿病和動(dòng)脈硬化

目前已證實(shí)具有一定抗炎作用的藥物包括原有的降糖藥（二甲雙胍、格列酮類、α-糖苷酶抑制劑）、調(diào)脂藥（他汀類、貝特類）、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等，均有部分改善胰島素抵抗和降低心血管事件的作用。

他汀類、貝特類及ACEI/ARB等藥物均可減少動(dòng)脈硬化所致的心腦血管事件，同時(shí)又可以減少2型糖尿病的發(fā)生率，與這些藥物都具有不同程度的抗炎、改善胰島素敏感性的作用有關(guān)。#p#副標(biāo)題#e#

生理濃度的胰島素具有抗炎作用，小劑量胰島素降低心肌梗死和外科重癥監(jiān)護(hù)患者死亡率的作用與其降糖作用沒有明顯關(guān)系，可能與其全身抗炎作用有關(guān)。噻唑烷二酮類藥物改善胰島素抵抗，以及降糖、抗炎的作用已經(jīng)非常明確。α-糖苷酶抑制劑通過降低餐后血糖波動(dòng)減少氧化應(yīng)激，抑制血單核細(xì)胞的NF-κB 活性，減少CRP濃度，緩解炎癥反應(yīng)。STOP-NIDDM研究已顯示阿卡波糖可降低糖耐量低減（IGT）患者的心血管事件，而薈萃分析提示該藥有利于降低2型糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和任何心血管事件的危險(xiǎn)性。

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