病因及發(fā)病機(jī)制
引起習(xí)慣性流產(chǎn)的原因比較復(fù)雜，而且常為多種因素共同所致。目前比較明確的病因有：1、遺傳因素：約占習(xí)慣性流產(chǎn)的4.5%-25%，如胚胎染色體的異常，流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠8周以內(nèi)。2、內(nèi)分泌因素：約占13%-20%，如卵巢黃體功能不全，亦早期流產(chǎn)的常見原因。3、生殖器官異常：約占12%-15%，如子宮發(fā)育不良，宮頸內(nèi)口功能不全癥等，多引起晚期流產(chǎn)。4、感染因素：占2%，如病毒或細(xì)菌感染，一方面可導(dǎo)致胚胎的發(fā)育異常，另一方面可引起生殖器官的炎癥，不利于孕卵著床。
除此之外，還有40%左右的習(xí)慣性流產(chǎn)原因不明，其中免疫學(xué)因素是目前認(rèn)為比較重要的原因之一。從免疫學(xué)的角度看，胎兒－胎盤單位含有來自父母雙方的遺傳基因，對(duì)母體來說它是一個(gè)半同種移植片�！疤和N移植”的成功即妊娠的成功，必須依賴阻止有害的母體免疫反應(yīng)。同種異體的胎兒－胎盤單位不被排斥的機(jī)制目前認(rèn)為主要有：1、母體對(duì)主要組織相容性抗原復(fù)合體（MHC），滋養(yǎng)層（TLX）及丈夫B淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生封閉抗體，阻止致敏T細(xì)胞對(duì)胚胎的攻擊；2、母－胎接觸面的封閉因素：如封閉抗體及封閉因子；蛻膜細(xì)胞的免疫抑制；來自子宮的淋巴結(jié)免疫抑制；滋養(yǎng)層細(xì)胞抗原部位被遮蓋等；3、母體內(nèi)的各種免疫抑制因子的作用:如孕激素，絨毛膜促性腺激素，堿性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；4、胎兒的封閉因素；5、當(dāng)以上的某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常時(shí)，滋養(yǎng)層或胚胎受到免疫攻擊，導(dǎo)致胚胎的死亡，妊娠的終止。因此按照免疫學(xué)的觀點(diǎn)，流產(chǎn)也是一種免疫排斥反應(yīng)，是同種移植物失敗的結(jié)果。關(guān)于習(xí)慣性流產(chǎn)的免疫學(xué)機(jī)制目前尚未完全搞清，現(xiàn)將幾種有說服力的觀點(diǎn)簡(jiǎn)述如下：
一）夫婦HLA相容性高
在人類白細(xì)胞、血小板，臟器組織的細(xì)胞膜表面有同種異體的組織相容性抗原（histocom-patibility antigens,HLA）。它是一類糖蛋白，以整合蛋白質(zhì)的形式存在于淋巴細(xì)胞，血小板及精子的質(zhì)膜上。人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocom-patibility complex，MHC）或HLA復(fù)合體是估計(jì)有1000個(gè)基因的基因群，僅次于第六對(duì)染色體上，共有4個(gè)主要位點(diǎn)A，B，C，D//DR，這些位點(diǎn)編碼特殊的細(xì)胞表面糖蛋白：即HLA抗原，它可刺激機(jī)體產(chǎn)生HLA抗體。實(shí)驗(yàn)研究顯示，HLA抗體特別是D/DR抗體具有抑制夫婦間淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）的特性，它可封閉淋巴細(xì)胞反應(yīng)，保護(hù)胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，因此被認(rèn)為是維持妊娠所必需的封閉因子。當(dāng)婦女在遺傳學(xué)上與其丈夫是純合子時(shí)，與丈夫共有HLA抗原，特別是D/DR抗原系的相似性高，則不能刺激母體產(chǎn)生維持妊娠所需要的抗體。因缺乏這類抗體的調(diào)節(jié)作用，母體免疫系統(tǒng)容易對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫學(xué)攻擊，把胎兒作為異物排斥而造成流產(chǎn)。大量證據(jù)表明習(xí)慣性流產(chǎn)的夫婦具有共同HLA抗原的頻率較正常對(duì)照組顯著增高。并發(fā)現(xiàn)與習(xí)慣性流產(chǎn)的抗原主要表現(xiàn)在HLA－D傘點(diǎn)上。配偶間D/DR抗原的相容性越高，習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率也越大。另外也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)夫婦高度共有HLA－A，HLA－B位點(diǎn)時(shí)，習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率也明顯高于正常對(duì)照組。
此外，還有人認(rèn)為共有HLA不是引起流產(chǎn)的主要因素，而夫婦間共有滋養(yǎng)層－淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原（trophoblast-lymphocyte cross-reactine,TLX）時(shí)，則可引起流產(chǎn)。因TLX可能刺激產(chǎn)生免疫阻斷因子，如果發(fā)生TLX共有，則不能產(chǎn)生維持正常妊娠所必需的保護(hù)阻斷因子，也就不能產(chǎn)生直接對(duì)抗胚胎抗原的封閉抗體，從而導(dǎo)致免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)。關(guān)于TLX與HLA的關(guān)系目前尚不清楚，它被認(rèn)為是小量的組織相容性抗原，TLX基因通過與HLA基因不平衡相連而遺傳因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示劑。由于有關(guān)這方面的實(shí)驗(yàn)報(bào)道有限，其詳細(xì)的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。
