胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，而中國是胃癌高發(fā)地區(qū)，其患病率和死亡率超過世界平均水平的2倍，是危害我國居民健康的重大疾病之一，也是迫切需要解決的重大問題。然而，傳統(tǒng)晚期胃癌的一，二線治療藥物(例如：5-FU，紫杉醇，順鉑等)未能完全滿足胃癌治療需要，尤其是在晚期胃癌標準化治療失敗后，由于缺乏三線治療藥物，導致晚期胃癌患者得不到進一步治療，生存獲益還不到12個月。在此背景下，分子靶向治療已成為近年來胃癌研究者們爭相探索的熱點。

中國特色高發(fā)腫瘤60%-80%患者就診時已到晚期

我國是胃癌發(fā)病率和死亡率均較高的國家，在亞洲國家中，日本、韓國及我國是胃癌高發(fā)區(qū)，中國胃癌每年新增病例約40萬例，占世界總發(fā)病例數(shù)的42%，也就是說全球每10位胃癌患者，就有4位在中國。

在我國惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三。胃癌的發(fā)生是多因素參與、多步驟的復雜病理過程，是生活飲食因素、宿主基因、幽門螺桿菌(Hp)感染和環(huán)境因素等相互作用的結(jié)果。由于胃癌早期癥狀不典型且人們普遍缺乏做胃鏡篩查胃癌的意識，60%~80%的胃癌患者就診時已為晚期，5年生存率低于20%。不僅如此，針對晚期胃癌標準治療失敗后的新藥研發(fā)也迫在眉睫。

抗血管生成藥物在晚期治療胃癌領(lǐng)域中的應用

早在1800年，人們就發(fā)現(xiàn)血管生成對于腫瘤生長至關(guān)重要。VEGF/VEGFR傳導系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路。目前已知VEGF酪氨酸激酶受體有3種，VEGFR2在促血管生成效應中起首要作用，包括刺激內(nèi)皮細胞增殖，增加血管通透性，對內(nèi)皮細胞的趨化作用等。因此針對VEGFR2的靶向藥物或可為腫瘤治療帶來新希望。但目前這類靶向藥物在多個腫瘤領(lǐng)域的探索結(jié)果喜憂參半。令人欣慰的是，胃癌領(lǐng)域靶向治療的探索盡管曲折卻成績斐然。薈萃分析顯示，血管生成與胃癌患者的預后密切相關(guān)，胃癌組織VEGF高表達患者的死亡風險顯著升高，這一風險在亞裔人群中更為顯著。多項研究一致證實了干預 VEGFR2信號傳導通路在胃癌治療中的重要意義。

阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制腫瘤組織內(nèi)新血管的生成，最終達到治療腫瘤的目的�？诜�給藥后，在藥效靶器官(肝、腸、胃、肺)分布較高。聯(lián)合細胞毒類藥物能顯著增加療效，穩(wěn)態(tài)下半衰期為18.6小時。阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究顯示，晚期胃癌三線及三線以上的患者，給予阿帕替尼850mg，每日1次，結(jié)果顯示，艾坦組的中位總生存期可達7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風險下降近40%。

阿帕替尼，晚期胃癌治療新探索與嘗試

目前，在臨床中三線及三線以上，阿帕替尼是全球第一個被證實用于晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌三線及三線以上的唯一標準用藥。該藥還是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可有效提高患者治療的依從性，并且通過中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會主辦的艾坦患者援助項目可有效降低患者的治療費用。

三線阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌具有生存獲益

病例：山東省千佛山醫(yī)院李巖和梁婧教授分享一例晚期胃癌治療獲益的典型病例。回顧該例患者診治經(jīng)過，在首次確認胃癌到接受手術(shù)和術(shù)后輔助治療后，獲得2年的無病生存期。后發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，給予轉(zhuǎn)移灶切除，但術(shù)后未予抗腫瘤治療，無進展生存期僅6個月。隨后，出現(xiàn)腸梗阻、胃癌腹腔廣泛播散轉(zhuǎn)移，使患者一般情況變差，KPS評分顯著降低，嚴重威脅患者生存。經(jīng)過3個多月對癥處理，在結(jié)腸造瘺術(shù)后的三線治療中，及時給予患者阿帕替尼單藥靶向治療，使得患者一般情況顯著改善，為患者的生存帶來新的曙光。晚期胃癌患者接受阿帕替尼治療，可能帶來生存獲益。即使對于腹腔廣泛播散轉(zhuǎn)移的患者，接受治療后轉(zhuǎn)移灶也有可能獲得穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)�；颊咭话銧顩r改善顯著，生活質(zhì)量明顯提高。同時耐受性也較好。

阿帕替尼低劑量起始個體化治療推動個體化醫(yī)學發(fā)展 保證安全性和耐受性

病例： 如何在保證腫瘤治療的同時，又能夠保證患者的安全性和耐受性?南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科主任歐陽學農(nóng)教授分享了一例晚期胃癌使用阿帕替尼治療的體會。該患者一線給予DCF方案化療治療4周期后，疾病進展。二線給予替吉奧單藥化療，同時行胸水引流，胸腔灌注化療。2周期后療效評價進展(PD)，此時患者體力評分不佳，不適合繼續(xù)化療治療，后經(jīng)討論決定給予患者分子靶向藥物阿帕替尼三線治療。同時考慮到患者體力差，體重相對輕，為改善安全性和提高依從性，從較小劑量(500mg)起始個體化治療，治療2周期后療效評估，影像學示原病灶穩(wěn)定，無新發(fā)病灶;腫瘤標記物下降;體力改善，生命體征平穩(wěn)。療效評價SD。隨后觀察無明顯不良反應后逐步增加至常規(guī)劑量的模式，充分地保證了阿帕替尼治療的安全性和有效性，從而進一步提高了患者治療的依從性，增強其治療的信心。

小分子抗血管生成靶向藥物是否也對其它腫瘤治療有效?結(jié)果令人期待

阿帕替尼作為小分子抗血管生成靶向藥物，不僅是全球第一個治療胃癌的小分子靶向藥物;第一個晚期胃癌三線及三線以上治療被證實安全有效的藥物;更是中國民族制藥企業(yè)第一個真正意義的創(chuàng)新藥物。

當然，這只是“萬里長征”的第一步，作為抗腫瘤血管生成劑，未來還要進行一系列的深入研究和深度開發(fā)：包括患者篩選;化療與阿帕替尼的序貫治療、阿帕替尼維持治療、阿帕替尼與化療聯(lián)合應用、阿帕替尼與放療聯(lián)合應用;能否將其在晚期胃癌治療中從三線提到二線甚至一線的研究;作為手術(shù)前后輔助治療和新輔助治療的研究等等。另外，阿帕替尼治療肝癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌的臨床和實驗研究都在積極進行之中，其中，治療肺癌和肝癌的II期臨床研究均在ASCO年會上報告， 相關(guān)III期臨床研究已全面展開，值得關(guān)注。