(一)發(fā)病原因

精神分裂癥無(wú)論從生物學(xué)或是方法學(xué)角度而言，都是一個(gè)十分復(fù)雜的疾病。精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防，一直是精神病學(xué)研究的中心課題。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式強(qiáng)調(diào)生物性的病因，按照這一觀點(diǎn)，精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因?yàn)�，自從發(fā)現(xiàn)致病微生物后，人們習(xí)慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認(rèn)為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認(rèn)為是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當(dāng)然也屬于這一類。不過(guò)，這一傳統(tǒng)概念已有所變化，反映在20世紀(jì)70年代以來(lái)疾病模式的變化方面，即由原來(lái)的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化為生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。這意味著對(duì)多數(shù)疾病來(lái)說(shuō)，其發(fā)病不是絕對(duì)地取決于單一因素，例如感染結(jié)核分枝桿菌后不一定就患肺結(jié)核(實(shí)際上多數(shù)不患肺結(jié)核)，是否患病還決定于本人當(dāng)時(shí)的精神和軀體狀況，而這些又和其環(huán)境條件密切相關(guān)。就精神分裂癥而言，有些人認(rèn)為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認(rèn)為，即使在將來(lái)，也無(wú)法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因?qū)W研究將涉及臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦影像學(xué)神經(jīng)發(fā)育和心理社會(huì)因素等多個(gè)領(lǐng)域。

人腦作為一個(gè)有著嚴(yán)密保護(hù)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官，其功能也十分復(fù)雜;研究中，一般較難取得大量活體腦標(biāo)本;而且精神分裂癥患者或是認(rèn)知能力受到損害，或是無(wú)法按要求與科研人員進(jìn)行合作;加之長(zhǎng)期使用抗精神病藥物，使得腦內(nèi)生化狀況發(fā)生變化，進(jìn)而影響腦部的結(jié)構(gòu)、功能或其他方面;停藥又會(huì)導(dǎo)致精神癥狀反復(fù);癥狀的多樣性也是研究的一個(gè)難點(diǎn)，如同一個(gè)患者，在不同時(shí)間會(huì)發(fā)生癥狀波動(dòng);此外，癥狀多樣性和波動(dòng)性又會(huì)因抗精神病藥物的使用而不易識(shí)別，等等，上述種種情況共同構(gòu)成精神分裂癥研究的復(fù)雜性。正是由于這些研究的復(fù)雜性，所以在精神分裂癥的病因?qū)W研究中困難重重。故迄今為止，該病原因尚未完全闡明。

1.遺傳因素 群體遺傳學(xué)研究結(jié)果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質(zhì)因素。最早的家系研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數(shù)倍，患病率隨血緣關(guān)系的密切程度而增加;先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統(tǒng)計(jì)1，087名精神分裂癥先證者親屬中的發(fā)病率，各級(jí)親屬中的發(fā)病幾率(Morbidity risk rate)為4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對(duì)1198例精神分裂癥患者54，576名家屬成員的調(diào)查，近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究，發(fā)現(xiàn)單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。為排除本病發(fā)生的環(huán)境因素而進(jìn)行的雙生子和寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者，其子女被寄養(yǎng)后患病率與不被寄養(yǎng)者相同，明顯高于父母正常的寄養(yǎng)兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養(yǎng)出去，由健康父母撫養(yǎng)，與50名雙親健康者的子女作對(duì)照。至成年后，實(shí)驗(yàn)組有5人患精神分裂癥，22人有病態(tài)人格;對(duì)照組無(wú)精神分裂癥病人，9人有病態(tài)人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。

20世紀(jì)80年代Sherrington進(jìn)行了相應(yīng)染色體區(qū)域的連鎖分析研究后(Sherrington R，1988)，提出在第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂有一導(dǎo)致精神分裂癥的顯性基因。1年后，Sherrington課題組在進(jìn)行了大規(guī)模樣本研究之后，又撤銷了該假說(shuō)。目前，多數(shù)作者認(rèn)為尋找控制精神分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，精神分裂癥可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。

Gottesman等(1982)復(fù)習(xí)了有關(guān)精神分裂癥的遺傳文獻(xiàn)并結(jié)合自己的研究總結(jié)了18點(diǎn)，作為20世紀(jì)對(duì)精神分裂癥進(jìn)行臨床遺傳研究的小結(jié)。

(1)精神分裂癥的終身患病危險(xiǎn)度為1%(到55歲為止)。

(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關(guān)系越近，其危險(xiǎn)度越高。

(3)先證者病情嚴(yán)重程度及其親屬中患者的人數(shù)多少，與其危險(xiǎn)度成正比。

(4)危險(xiǎn)度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。

(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍，為一般人口的35～60倍。

(6)有一半的MZ不發(fā)病。

(7)這一半不發(fā)病的MZ，其子女的患病率與發(fā)病患者的子女相同，說(shuō)明其基因型有不完全外顯的表現(xiàn)。

(8)MZ分別撫養(yǎng)及在一起撫養(yǎng)，其同病率相同(說(shuō)明共同撫養(yǎng)的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。

(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者，其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說(shuō)明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問題)。

(10)精神分裂癥患者的領(lǐng)養(yǎng)者(養(yǎng)父母)的患病率不高(說(shuō)明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。

(11)正常人的子女由別人領(lǐng)養(yǎng)，其養(yǎng)父母的一方有精神分裂癥，并不使所領(lǐng)養(yǎng)的子女患病率增高，從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態(tài)的教養(yǎng)方式所引起的。

(12)腦外傷或癲癇后出現(xiàn)分裂癥樣精神病的患者，其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。

(13)對(duì)沒有精神分裂癥家史的人來(lái)說(shuō)，沒有一種特定的環(huán)境因素可以毫無(wú)例外地引起精神分裂癥。

(14)精神分裂癥的患病率與社會(huì)階層有關(guān)。在貧困階層比較多見，但大多數(shù)是由于患病而淪為貧困階層的。

(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高，從而否定了成為雙生子這一情況本身就會(huì)成為精神刺激，及雙生兒容易產(chǎn)生圍生期創(chuàng)傷，因而易患精神分裂癥的看法。

(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨(dú)癥)與精神分裂癥沒有什么關(guān)系。

(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說(shuō)明上述事實(shí)。

(18)以目前的手段，在精神分裂癥發(fā)病前，尚無(wú)法予以識(shí)別。

但有學(xué)者對(duì)上述研究提出質(zhì)疑。如至少一半MZ不發(fā)病，是否說(shuō)明環(huán)境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說(shuō)明存在不完全外顯外，是否還與兩者的“微環(huán)境”不同有關(guān);某些研究結(jié)果的不一致是否受到診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的影響;等等。Murray(1985)等學(xué)者因此認(rèn)為，精神分裂癥的病因有兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制，一個(gè)是以遺傳因素為主，另一個(gè)以環(huán)境因素為主。此觀點(diǎn)符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實(shí)。

2.神經(jīng)生化病理的研究 神經(jīng)生化、生理、精神藥理等神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，以及腦成像技術(shù)在臨床研究工作中的應(yīng)用，推動(dòng)了本病神經(jīng)生化基礎(chǔ)的研究，主要有以下幾個(gè)方面：

(1)多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)：多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)主要來(lái)源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過(guò)阻滯DA受體的功能而發(fā)揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以后進(jìn)一步證實(shí)抗精神病藥物的效價(jià)是與D2受體親和力強(qiáng)弱有關(guān)。但氯氮平是例外，在一般臨床治療劑量下，與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對(duì)精神分裂癥并無(wú)特異性，對(duì)躁狂癥亦同樣有效。

支持DA功能亢進(jìn)假說(shuō)的直接證據(jù)來(lái)自對(duì)病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標(biāo)本的受體結(jié)合法，發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)和伏隔核D2受體數(shù)目增加，以后研究發(fā)現(xiàn)與病人生前評(píng)定的陽(yáng)性癥狀呈正相關(guān)(r=0.70)，而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產(chǎn)物，有數(shù)個(gè)研究資料發(fā)現(xiàn)血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關(guān)，精神癥狀較重者，血漿HVA水平較高(Picker，1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血漿HVA較正常人低。

PET研究：采用恰當(dāng)核素標(biāo)記的DA配體(ligand)，可對(duì)病人腦內(nèi)DA受體結(jié)合力進(jìn)行定量研究。一項(xiàng)以11C-methyl piperone為配體的研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內(nèi)有不同(Tune，1985);另一項(xiàng)用11C-raclopride作配體測(cè)定D2受體，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥在蒼白球D2受體數(shù)目較正常人高(Crawley，1986)。

但是，本病DA受體的功能最終結(jié)論，還有待更多的研究工作。

(2)谷氨酸生化假說(shuō)：谷氨酸是皮質(zhì)神經(jīng)元的主要興奮性遞質(zhì)，是皮質(zhì)外投射神經(jīng)元和內(nèi)投射神經(jīng)元的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。用放射性配基結(jié)合法(Radioligand binding method)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)，發(fā)現(xiàn)KA受體結(jié)合力在邊緣皮質(zhì)(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結(jié)合力在前額部增高。

有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)NAAG水平升高，與其相聯(lián)系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經(jīng)元內(nèi)，使神經(jīng)元內(nèi)的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術(shù)(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活體腦的多個(gè)部位同時(shí)進(jìn)行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質(zhì)的背外側(cè)，與對(duì)照組相比明顯下降。此結(jié)果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結(jié)果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經(jīng)生化病理(Weinberger DR，1997)。